Halkaaçık bir tiyatro akşamında suikast sonucu yaşamını yitiren babası Philippos'tan 336 senesinde devraldığı, tüm Yunanistan'a hükmeden Fatih Makedon hükümdarı ünvanını yürürlüğe soktuğu ilk yer isyancı Yunan Şehir Devleti Thebai'dir. İtaat etmemenin bedelini haritadan silinerek ödemişlerdir. Keza fetih stratejilerinin devamında da, isyan eden ya da biat etmek yerine kaçmayı seçen toplumların tümüne uyguladığı tarife de -sivil, kadın, çocuk demeden- benzer bir katliam olacaktır.
Toplamda 10 küsur sene aralıksız süren fetihleri kronolojik sırayla;
Thebai - Granikos (çanakkale) - miletos (izmir) - halicarnassus (bodrum) - likya (fethiye) - kilikya (mersin) ve paralelde frigya (ankara) - issos (iskenderun, pers savaşı-I) - mısır (bugünkü iskenderiye/alexandrople şehrini de kurdurmuştur) - siva vahası - gaugamela (erbil, pers savaşı-II) - babil (ırak, mezopotamya) - susa (batı iran) - persis/persepolis (pers tahtı) - baktria (afganistan) - buhara ve semerkand (özbekistan) - sogdiana (kırgızistan, çin sınırı) - hindukuş - pencap/indus (pakistan) - hindistan/hint okyanusu (yorgunluğa ve gördüğü direnişe bağlı yarım bir fetih) şeklindedir.
Böylelikle tüm bu sayılan coğrafyaya egemen durumdaki Pers İmparatorluğunun da sonunu getirmiştir.
Ordusu Süvari ve Piyade olmak üzere 2 ana parçadan oluşmuştur. Bu görevlere her dönemde, askeri açıdan da beşeri açıdan da en güvendiği insanları atamıştır. Fetihler sırasında orduyu sürekli 2 koldan ilerletmiş; böylece hem yedek (B) planı oluşturmuş hem de düşmanı şaşırtmış ya da abluka altına almıştır. Piyade, Makedonların sahaya geleneksel/imza dizilim/yayılım formasyonu olan Falanks'ı kullanmıştır. Kendisi de tüm savaşlarda Falanksın başında olmayı tercih etmiş hatta defalarca yaralanmıştır.
Fetihler sırasında (doğuya giderken) fethettiği (arkasında bıraktığı) bölgelere yönetici (satrap) olarak bölge halkından birini atamak ve hatta kendisi de doğu kültürüne ait ritüelleri halkın karşısında yerine getirmek durumunda kalmıştır. Bu sayede ve Yunanistanda çıkarttığı af sayesinde Yunan/Barbar kavramsal ayrımı bir nebze törpülenmiştir.
Batıya geri dönüş yolculuğunda ise bunun tersi şekilde, satraplar halk ile birleşip isyan edemesin diye Pers/Ahameniş soylu yerine Makedon/Yunan soylu yerel yöneticiler atamıştır.
Ancak hem gidiş hem de dönüşteki ortak amacı, fethettiği her yere sosyo-kültürel açıdan Helenizmi (Yunan yaşayış tarzını) götürmek ve benimsetmektir. Helenizm, medeniyetler tarihinde yine kendisi ile başlamış bir çağdır.
Özel hayatında cinsel kimliğinin biseksüel olduğu anlaşılmaktadır. Hayatının farklı evrelerinde -tamamı siyasi saiklerle olmak üzere- farklı kadınlar ile evlenmiş; öte yandan da farklı -erkek- gözdeleri olmuştur. Öyle ki sonuncusunu hem ordularından birine komutan atamış hem de yarı-tanrı ilan ettirmiştir. Bitmek tükenmek bilmeyen fetih arzusunun ve içsel tatminsizliğinin altında, dünya yaşamı ile alıp-veremediği bir şeyler olmalıdır; bunların başında da eşcinselliği geliyor olabilir.
323 senesinde Arabistan seferine hazırlandığı bir sırada, hastalık sebebiyle Babil'de (bugünkü Irak) ölmüştür.
Kesintisiz savaş ve fetih haricinde devlet yönetimine ilişkin sistematik/kurumsal bir miras bırakamamış olduğundan ölümünden kısa bir süre içerisinde Makedon İmparatorluğu iç savaş sürecine girmiş ve dağılmıştır.